Активация каспаза-индуцированного апоптоза и реакция тучных клеток околоушной слюнной железы после однократного перорального введения оксидов обедненного урана

Обедненный уран обладает высокой кумулятивной способностью и, попадая в организм человека, оказывает радиологические и химико-токсичные эффекты. Цель исследования – иммуногистохимическими методами оценить активность каспазы-3 и -9, а также реакцию тучных клеток стромы околоушной слюнной железы спустя 1, 3 и 6 месяцев после однократного перорального приема водного раствора оксидов обедненного урана. Материал и методы. Эксперимент проведен на 180 белых беспородных крысах-самцах, ранжированных на 6 групп: 3 экспериментальные и 3 контрольные. Животные экспериментальных групп получали однократную пероральную дозу обедненного урана (0,01 мг/100 г массы тела). Исследование околоушных желез контрольных и экспериментальных групп проводили спустя 1, 3 и 6 месяцев. Органы фиксировали в 10% нейтральном формалине, проводили гистологическое окрашивание (гематоксилином и эозином), иммуногистохимическое выявление каспаз-3 и -9, а также идентификацию тучных клеток (триптаза⁺, хлорацетилэстераза⁺ [ХАЭ]). Результаты. Через 1 месяц после введения обедненного урана выявлены изменения паренхиматозного компонента в виде вакуолизации, белковой дистрофии ацинарных клеток на фоне воспалительной реакции стромы (отека, полнокровия сосудов). Иммуногистохимический анализ выявил значительное увеличение активности каспазы-9 в п ренхиме, тогда как экспрессия каспазы-3 достоверно увеличивалась лишь к 3-му месяцу. К 6-му месяцу каспаза-индуцированный апоптоз в паренхиме снижался, но сохранялся в клетках выводных протоков. Тучные клетки демонстрировали пик активности через 1 месяц (увеличение количества триптаза⁺ и ХАЭ⁺ клеток), с последующим снижением их функциональной активности к 6-му месяцу. Заключение. Пероральное поступление оксидов обедненного урана вызывает двухфазный ответ околоушной железы. В раннюю фазу (1 месяц) происходит острое повреждение с активацией митохондриального пути апоптоза (каспаза-9) и дегрануляцией тучных клеток. В позднюю фазу (3–6 месяцев) наблюдается переход к хроническому воспалению с преобладанием каспазы-3-зависимого апоптоза в протоках. Полученные данные расширяют понимание механизмов токсичности обедненного урана, подчеркивая роль стромально-паренхиматозных взаимодействий в длительном повреждении слюнных желез.

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., ред. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2024. 276.

2. Селявин С.С. Функциональная динамичность некоторых морфологических критериев в оценке биоэффектов обедненного урана при исследовании органокомплекса околоушных желез и лимфатических узлов. Вестник Биомедицина и социология. 2024;9(4):38-45.

3. Шишкина В.В., Атякшин Д.А. Тучные клетки и фибриллогенез коллагена в условиях невесомости. Журнал анатомии и гистопатологии. 2019;8(3):79-88. doi: 10.18499/2225-7357-2019-8-3-79-88.

4. Шишкина В.В., Мошуров И.П., Герасимова О.А., Антакова Л.Н., Самойленко Т.В., Коротких Н.В., Горюшкина Е.С., Андреев П.Ю., Атякшин Д.А. Cемейство каспаз: молекулярные основы взаимодействия при апоптозе и пироптозе. Гены и Клетки. 2024;19(1):53-168. doi 10.17816/gc569246.

5. Adrian Florin G, Maria-Catalina ML, Viorel M, Vasile R, Calin L, Adela RI. Microanatomical, histochemical and morphometric features of the major and selected minor salivary glands in laboratory Wistar rat. Anat Histol Embryol. 2024 Jan;53(1):e13006. doi: 10.1111/ahe.13006.

6. Atiakshin D, Kostin A, Buchwalow I, Morozow D, Samoilova V, Tiemann M. Chloroacetate esterase reaction combined with immunohistochemical characterization of the specific tissue microenvironment of mast cells. Histochem Cell Biol. 2023 Apr;159(4):353-361. doi: 10.1007/s00418-022-02174-1.

7. de Mello Gomes ÁN, Nagai MA, Lourenço SV, Coutinho-Camillo CM. Apoptosis and proliferation during human salivary gland development. J Anat. 2019 Jun;234(6):830-838. doi: 10.1111/joa.12970.

8. Dozic B, Glumac S, Boricic N, Dozic M, Anicic B, Boricic I. Immunohistochemical expression of caspases 9 and 3 in adenoid cystic carcinoma of salivary glands and association with clinicopathological parameters. J BUON. 2016 Jan-Feb;21(1):152-60.

9. Dublineau I, Grison S, Linard C, Baudelin C, Dudoignon N, Souidi M, Marquette C, Paquet F, Aigueperse J, Gourmelon P. Short-term effects of depleted uranium on immune status in rat intestine. J Toxicol Environ Health A. 2006 Sep;69(17):1613-28. doi: 10.1080/15287390600629825.

10. Faa A, Gerosa C, Fanni D, Floris G, Eyken PV, Lachowicz JI, Nurchi VM. Depleted Uranium and Human Health. Curr Med Chem. 2018;25(1):49-64. doi: 10.2174/0929867324666170426102343.

11. Garcia-Faroldi G, Melo FR, Rönnberg E, Grujic M, Pejler G. Active caspase-3 is stored within secretory compartments of viable mast cells. J Immunol. 2013 Aug 1;191(3):1445-52. doi: 10.4049/jimmunol.1300216.

12. Hao Y, Gao R, Lu B, Ran Y, Yang Z, Liu J, Li R. Ghrelin protects against depleted uranium-induced bone damage by increasing osteoprotegerin/RANKL ratio. Toxicol Appl Pharmacol. 2018 Mar 15;343:62-70. doi: 10.1016/j.taap.2018.02.015.

13. Hao Y, Ren J, Liu C, Li H, Liu J, Yang Z, Li R, Su Y. Zinc protects human kidney cells from depleted uranium-induced apoptosis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014 Mar;114(3):271-80. doi: 10.1111/bcpt.12167.

14. Li L, Jiang F, Wang L. et al. Research on the mechanism of uranium pollution caused by SUP Deinococcus Radiodurans. J Radioanal Nucl Chem. 2025;334:1595-1611.

15. McDiarmid MA, Almashat S, Cloeren M. et al. Thirty years of surveillance of depleted uranium-exposed Gulf War veterans demonstrate continued effects to bone health. J Toxicol Environ Health A. 2025;88(5):209-225.

16. Qu LH, Hong X, Zhang Y, Cong X, Xiang RL, Mei M, Su JZ, Wu LL, Yu GY. C1q/tumor necrosis factor-related protein-6 attenuates TNF-α-induced apoptosis in salivary acinar cells via AMPK/SIRT1-modulated miR-34a-5p expression. J Cell Physiol. 2021 Aug;236(8):5785-5800. doi: 10.1002/jcp.30262.

17. Ren J, Huang R, Li Y, Chen R, Tian H, Liu C. Radioprotective effects and mechanism of HL-003 on radiation-induced salivary gland damage in mice. Sci Rep. 2022 May 19;12(1):8419. doi: 10.1038/s41598-022-12581-y.

18. Schilz JR, Dashner-Titus EJ, Simmons KA, Erdei E, Bolt AM, MacKenzie DA, Hudson LG. The immunotoxicity of natural and depleted uranium: From cells to people. Toxicol Appl Pharmacol. 2022 Nov 1;454:116252. doi: 10.1016/j.taap.2022.116252.

19. Shu C, Li J, Liu S, Li Y, Ran Y, Zhao Y, Li J, Hao Y. Depleted uranium induces thyroid damage through activation of ER stress via the thrombospondin 1-PERK pathway. Chem Biol Interact. 2023 Sep 1;382:110592. doi: 10.1016/j.cbi.2023.110592.

20. Wang H, Li L, Fan X, Zhang Y, Lu Q, Ma N, Yu B, Li X, Gao J. Health Implications of Depleted Uranium: An Update. J Appl Toxicol. 2025 Jul;45(7):1165-1175. doi: 10.1002/jat.4720.

21. Yang X, Liu J, Yin Y, Yang L, Gao M, Wu Z, Lu B, Luo S, Wang W, Li R. MSC-EXs inhibits uranium nephrotoxicity by competitively binding key proteins and inhibiting ROS production. Ecotoxicol Environ Saf. 2025 Jan 1;289:117654. doi: 10.1016/j.ecoenv.2024.117654