Кровеносное микроциркуляторное русло печени при гипергомоцистеинемии и введении таутомерных форм оротовой кислоты

Цельисследования –провести анализ микрососудистого русла печени при введении таутомерных форм оротовой кислоты на фоне метионин-индуцированной патологии печени для оценки эффективности применения модифицированных препаратов и возможности их клинического использования.

Материали методы.Работа проведена на белых беспородных крысах (n=30), которым формиро-вали метионин-обусловленную гипергомоцистеинемию введением в пищу метионина в течение 4 недель в дозе 0.15 г / 100 г массы тела. Экспериментальных животных делили на 4 группы: 1  –получала оротовую кислоту (ОА –Orotic acid, Калия оротат, ОАО АВВА РУС, Россия) в исходной форме (оксо-таутомер), 2-я – получала гидрокси-таутомер ОА после механомодификации в течение 1 часа, 3-я –получала дигидрокси-таутомер ОА после механомодификации в течение 6 часов.На гистологических препаратах печени оценивали площадь гепатоцитов; диаметр и площадь центральной вены, междольковой вены и артерии, желчного протока; рассчитывали коэффициент Визотто.

Результаты. Морфометрические  данные  анализа  микрососудистого  кровеносного  русла  печени при метионин-обусловленной гипергомоцистеинемии свидетельствуют об общем увеличении диаметра и площади, изменения затрагивают как системы притока, так и оттока крови на органном уровне. Введение ОА оказывает нормализующий эффект на сосудистое русло печени, однако результат от воздействия неодинаков: наиболее выраженным действием обладает гидрокси-таутомерная форма препарата, что объясняется  изменением  дисперсности  препарата  (без  изменения  кристаллической  решетки),  увеличением скорости  растворения в  воде  и  водных  растворах,  повышением  числа функционально  активных групп  в гетероцикле гидрокси-формы  ОА. Таким  образом,  наибольшую  эффективность  в  отношении  гипергомо-цистеинемической  вазодилятации  микрососудов  кровеносного  русла  печени  проявляет  гидрокси-таутомер  оротовой  кислоты,  что  предполагает  целесообразность  дальнейшего  ее  изучения  в  условиях клинической апробации.

1. Болдырев В.В., Авакумов Е.Г. Фундаментальные основы механической активации, механо-синтеза и механохимических технологий. Новосибирск; 2009 [Boldyrev VV, Avvakumov EG.

2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г.Метаболомный компендиум по магния оротату. Эффективная фармакотерапия. 2015;44:14–26

3. Канунникова О.М., Карбань О.В., Чучкова Н.Н., и др. Получение, физико-химические и биологические свойства таутомерных нано-форм препарата «МАГНЕРОТ». Нанотехнологии. Наука и производство. 2014;4(31):80–8

4. Карбань О.В., Канунников М.М., Чучкова Н.Н., Савинова Н.В., Мухгалин В.В., и др. Влияние механоактивации на структуру, физико-химические и биологические свойства нано-размерного препарата «магнерот». Химическая физика и мезоскопия. 2014; 4:546–556

5. Пазиненко К.А., Сметанина М.В., Чучкова Н.Н., Канунникова О.М. и др. Механомоди-фицированная форма оротовой кислоты в коррекции гепатопатии, вызванной гипергомоци-стеинемией. Молекулярная медицина. 2021;19(1):35–40

6. Тукмачева К.А., Чучкова Н.Н., Канунникова О.М., Аксенова В.В и др.Взаимосвязь физико-химических и биологических свойств таутомеров оротата калия. XXII Всероссийская конференция молодых ученых-химиков с международным участием. Нижний Новгород; 2019:193.

7. Чучкова Н.Н., Канунников М.М., Сметанина М.В., Комиссаров В.Б., Соловьев А.А. Срав-нительное исследование эффективности при-менения таутомеров оротата магния для компенсации дефицита магния. Часть I. Влияние таутомеров магния оротата на изолированные клетки лабораторных животных и человека. Уральский медицинский журнал. 2018; 159: 141–146

8. Чучкова Н.Н., Сметанина М.В., Комиссаров В.Б., Канунникова О.М., Аксенова В.В.,Кормилина Н.В. Сравнительное исследование эффективности применения таутомеров оротата магния для компенсации дефицита магния. Часть II. Влияние оксо- и гидрокси-формы оротата магния на элементный состав крови и тканей органов лабораторных животных. Уральский медицинский журнал. 2018;159:147–53

9. Aleksandrin VV, Ivanov AV, Virus ED, Bulgakova PO, Kubatiev AA. Application of wavelet analysis to detect dysfunction in cerebral blood flow autoregulation during experimental hyperhomocysteinaemia. Lasers in Medical Science. 2018 Apr 3;33(6):1327–33.

10. Barcelos A, Tibirica E, Lamas C. Evaluation of microvascular endothelial function and capillary density in patients with infective endocarditis using laser speckle contrast imaging and videocapillaroscopy. Microvascular Research. 2018 Jul;118:61–8. doi: 10.1016/j.mvr.2018.02.007

11. de Cássia Zaghi Compri J, Andres Felli VM, Lourenço FR, Takatsuka T, Fotaki N, Löbenberg R, et al. Highly Water-Soluble Orotic Acid Nanocrystals Produced by High-Energy Milling. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019 May;108(5):1848–56.

12. Karmin O, Siow YL. Metabolic Imbalance of Homocysteine and Hydrogen Sulfide in Kidney Disease. Current Medicinal Chemistry. 2018 Jan 30;25(3):367–77.

13. Koller A, Szenasi A, Dornyei G, Kovacs N, Lelbach A, Kovacs I. Coronary Microvascular and Cardiac Dysfunction Due to Homocysteine Pathometabolism; A Complex Therapeutic Design. Current Pharmaceutical Design. 2018 Nov 8;24(25):2911–20.

14. Löffler M, Carrey EA, Zameitat E.Orotate (orotic acid): An essential and versatile molecule. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2016 Dec;35(10-12):566–77.

15. Pacana T, Cazanave S, Verdianelli A, Patel V, Min H-K, Mirshahi F, et al.Dysregulated Hepatic Methionine Metabolism Drives Homocysteine Elevation in Diet-Induced Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Rodriguez-Ortigosa CM, editor. PLOS ONE. 2015 Aug 31;10(8):e0136822.

16. Qureshi SS, Gupta JK, Goyal A, Narayan Yadav H.A novel approach in the management of hyperhomocysteinemia. Medical Hypotheses. 2019 Aug;129:109245.

17. Sen U, Mishra PK, Tyagi N, Tyagi SC.Homocysteine to Hydrogen Sulfide or Hypertension. Cell Biochemistry and Biophysics. 2010 Apr 13;57(2-3):49–58.

18. Stead LM, Brosnan ME, Brosnan JT.Characterization of homocysteine metabolism in the rat liver. Biochem. J. 2000; 350Pt 3(Pt 3):685–92.

19. Stepura OB, Tomaeva FE, Zvereva TV. Orotic acid as a metabolic agent. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2002;(2):39–41.

20. Toda N, Okamura T. Hyperhomocysteinemia impairs regional blood flow: involvements of endothelial and neuronal nitric oxide. Pflügers Archiv -European Journal of Physiology. 2016 Jul 14;468(9):1517–25.

21. Vizzotto L, Romani F, Ferrario VF, Degna CT, Aseni P.Characterization by morphometric model of liver regeneration in the rat. American Journal of Anatomy. 1989 Aug;185(4):444–54.