Аногенитальное расстояние как биомаркер пренатального действия эстрогенов и риска развития репродуктивных нарушений потомства

Целью настоящего  исследования явилось  изучение  аногенитального расстояния потомства  лабораторных мышей при пренатальном воздействии эстрогенов на материнский организм.

Материал и методы.Исследование проводились на половозрелом потомстве лабораторных мышей,  матерям  которых на  стадии  гестации Е  11.5  однократно,  внутримышечно  вводили различные  дозы эстрогеновых  препаратов.  Экспериментальной  группе  С-50  вводили  эстрогеновый  препарат  синестрол  в виде 2% масляного раствора в дозе 50 мкг/кг, группе контроля вводили масло оливковое в дозе 0.2 мкг/кг. Экспериментальной  группе  Ф-100  вводили  эстрогеновый  препарат  фулвестрант  0.4 мл  в  виде  0.0005% масляного  раствора в  дозе  100 мкг/кг,  контрольной группе вводили  стерильное  касторовое  масло в  дозе 0.8 мкг/кг. Измерение массы тела аногенитального расстояния (далее АГР), индекса АГР было выполнено на  половозрелом  потомстве  лабораторных  мышей  мужского  и  женского  пола.  Полученные  данные  подвергались статистической обработке.

Результаты.Воздействие препарата синестрола в дозе 50 мкг/кг на потомство мужского пола приводило к укорочению АГР в сравнении с контрольной группой. Препарат фулвестрант в дозе 100 мкг/кг блокирует эстрогеновые рецепторы, в результате работают только андрогеновые, приводящие к усилению маскулинизирующего эффекта, при таком эффекте у потомства мужского пола наблюдалось незначительное увеличение АГР по сравнению с группой контроля.  Величина АГР у самок в группе С-50 уменьшалась по  сравнению  с  группой  контроля,  этот  показатель  можно  считать  феминизирующим  отсроченным  эффектом. Экспериментальная группасамок потомства Ф-100 существенных статистически значимых изменений не показала.

Заключение.Изучение дозозависимых эффектов пренатального введения эстрогенов продемонстрировало как стимулирующее, так и ингибирующее воздействие гормонов на величину АГР. Исследование  зависимости  АГР  от  пренатального  эффекта  эстрогенов  позволяет  спрогнозировать  патологические изменения репродуктивной системы потомства.

1. Гуськова Т.А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клиниче-ских исследований. Токсикологический вест-ник. 2010;5(104):2–6

2. Мельник С.А. Изучение корреляции между некоторыми морфометрическими параметрами самцов лабораторных мышей. Наука и современность. 2010;2(1):33–7

3. Роговин К.А., Шекарова О.Н., Хрущова А.М. О возможности неинвазивной оценки репродуктивного статуса самцов хомячка Кэмпбелла (Phodopus Campbelli) по цифровым фотоснимкам. Зоологический журнал. 2011;90(1):67–70

4. Сулайманова Р.Т. Эффекты пренатального воздействия субтоксической дозы синестрола на яичники потомстн Р.М. Пренатальное воздействие тестостерона пропионата на аногенитальное расстояние у лабораторных мышей / В кн.: Репродуктивное здоровье как фактор демогра-фической стабилизации. Первый националь-ный форум. Ростов-на-Дону: РостГМУ; 2012

5. Dean A, Sharpe RM.Anogenital Distance or Digit Length Ratio as Measures of Fetal Androgen Exposure: Relationship to Male Reproductive Development and Its Disorders. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013 Jun;98(6):2230–8. doi: 10.1210/jc.2012-4057

6. Drickamer LC, Vom Saal FS, Marriner LM, Mossman CA.Anogenital distance and dominance status in male house mice (Mus domesticus). Aggressive Behavior. 1995;21(4):301–9. doi: 10.1002/1098-2337(1995)21

7. Eisenberg ML, Lipshultz LI. Anogenital distance as a measure of human male fва лабораторных мышей. Морфологические ведомости. 2020; 28(1):37–42

8. Сулайманова Р.Т. Хайруллин Р.М. Использование аногенитального расстояния в оценке пренатальных феминизирующих эффектов эстрогенов на потомство мужского пола в эксперименте. Фундаментальные и прикладные ас-пекты морфогенеза человека: материалы Все-российской научной конференции с междуна-родным участием. Оренбург: 2017; 196–8

9. Фомина А.В., Тихонов Д.А., Зеркалова Ю.Ф., Хайруллиertility. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2014 Dec 23;32(3):479–84. doi: 10.1007/s10815-014-0410-1

10. Fabregues F, González-Foruria I, Peñarrubia J, Carmona F. Ovarian response is associated with anogenital distance in patients undergoing controlled ovarian stimulation for IVF. Human Reproduction. 2018 Jul 16;33(9):1696–704. doi: 10.1093/humrep/dey244

11. Fouqueray TD, Blumstein DT, Monclús R, Martin JGA. Maternal Effects on Anogenital Distance in a Wild Marmot Population. Alemany M, editor. PLoS ONE. 2014 Mar 20;9(3):e92718. doi: 10.1371/journal.pone. 0092718

12. Gandelman R, Rosenthal C. Deleterious effects of prenatal prednisolone exposure upon morphological and behavioral development of mice. Teratology. 1981 Dec;24(3):293–301. doi: 10.1002/tera.1420240308

13. Gioiosa L, Fissore E, Ghirardelli G, Parmigiani S, Palanza P. Developmental exposure to low-dose estrogenic endocrine disruptors alters sex differences in exploration and emotional responses in mice. Hormones and Behavior. 2007 Sep;52(3):307–16. doi: 10.1016/j.yhbeh.2007.05.006

14. Johansson HKL, Svingen T, Fowler PA, Vinggaard AM, Boberg J. Environmental influences on ovarian dysgenesis —developmental windows sensitive to chemical exposures. Nature Reviews Endocrinology. 2017 Apr 28;13(7):400–14. doi: 10.1038/nrendo.2017.36

15. Khayrullin RM, Sulaymanova RT, Bakhtiyarov RI, Yusupova LR, Fomina AV.Comparative prenatal effects of sex steroids on anogenital distance of the offspring of laboratory mice. Bratislava: The 7th International Symposium of Clinical and Applied Anatomy Book of abstracts ISCAA; 2015: 140. doi: 10.13140/RG.2.1.3561.9283

16. Mandrup KR, Jacobsen PR, Isling LK, Axelstad M, Dreisig K, Hadrup N, et al.Effects of perinatal ethinyl estradiol exposure in male and female Wistar rats. Reproductive Toxicology. 2013 Dec;42:180–91. doi: 10.1016/j.reprotox.2013.09.001

17. Mira-Escolano M-P, Mendiola J, MínguezAlarcón L, Roca M, Cutillas-Tolín A, LópezEspín JJ, et al. Anogenital distance of women in relation to their mother’s gynaecological characteristics before or during pregnancy. Reproductive BioMedicine Online. 2014 Feb;28(2):209–15. doi: 10.1016/j.rbmo.2013.09.026

18. Schwartz CL, Christiansen S, Vinggaard AM, Axelstad M, Hass U, Svingen T. Anogenital distance as a toxicological or clinical marker for fetal androgen action and risk for reproductive disorders. Archives of Toxicology. 2018 Nov 14;93(2):253–72. doi: 10.1007/s00204-018-2350-5

19. Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Buck Louis GM, Toppari J, Andersson A-M, Eisenberg ML, et al.Male Reproductive Disorders and Fertility Trends: Influences of Environment and Genetic Susceptibility. Physiological Reviews. 2016 Jan;96(1):55–97. doi: 10.1152/physrev.00017.2015

20. Thankamony A, Pasterski V, Ong KK, Acerini CL, Hughes IA. Anogenital distance as a marker of androgen exposure in humans. Andrology. 2016 Feb 4;4(4):616–25. doi: 10.1111/andr.12156

21. Vandenbergh JG, Huggett CL. The anogenital distance index, a predictor of the intrauterine position effects on reproduction in female house mice. Lab Anim Sci. 1995 Oct;45(5):567–73.

22. Wu Y, Zhong G, Chen S, Zheng C, Liao D, Xie M.Polycystic ovary syndrome is associated with anogenital distance, a marker of prenatal androgen exposure. Human Reproduction. 2017 Mar 1;32(4):937–43. doi: 10.1093/humrep/dex042