Морфологическая характеристика зоны перелома локтевой кости крыс на фоне терапии модифицированными мезенхимальными стволовыми клетками при экспериментальном остеопорозе

Остеопороз представляет собой прогрессирующее системное заболевание, которое проявляется снижением плотности костной ткани. Это приводит к увеличению хрупкости костей и повышает вероятность переломов. Для эффективного лечения данной патологии разработаны новые подходы клеточной терапии, основанные на применении модифицированных остеофильным полимером мезенхимальных стволовых клеток (МСК) для локального воздействия на поврежденные участки кости. Цель исследования – провести морфологическую оценку эффективности влияния модифицированных остеофильным полимером МСК на процессы репаративного остеогенеза в динамике посттравматического периода на животных с переломом локтевой кости на фоне остеопороза. Материал и методы. Эксперимент выполнен на крысах Wistar (самки, n=40; 200–300 г, возраст 3 месяца). Остеопороз вызывали билатеральной овариоэктомией, перелом – остеотомией диафиза локтевой кости. Всех крыс случайным образом распределяли по четырем группам: группа I (контроль, n=10, – буферный раствор); группа II (n=10, остеофильный полимер, 1 мг/мл); группа III (n=10, суспензия МСК, 1×106); группа IV (n=10, измененные остеофильным полимером МСК, 1×106). Вывод из эксперимента проводили через 1 и 6 месяцев после перелома. Результаты. Для восстановления пула предшественников остеобластов в области перелома локтевой кости при экспериментальном остеопорозе применили МСК после воздействия на них остеофильного полимера. У всех животных в области перелома формировались очаги регенерации с различной степенью структурно-функционального созревания клеточного и межклеточного субстрата. Наиболее выраженно процессы восстановления костной ткани проявлялись при использовании модифицированных остеофильным полимером МСК. Это, вероятно, связано с высокой концентрацией модифицированных остеофильным полимером МСК и их фиксацией в зонах регенерации поврежденной кости с последующей стимуляцией остеогенеза. Для более полного биологического понимания и трактовки найденных изменений использовали парадигму провизорности как универсальную модель проявления гисто- и органогенезов. Заключение. Использование МСК после воздействия на них остеофильного полимера значительно улучшает процесс репаративного остеогенеза при переломах трубчатых костей у пациентов с эстрогениндуцированным остеопорозом, что делает этот метод перспективным для комбинированной терапии.

1. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. 2-ое изд. СПб.: Питер, 2003.

2. Сафарова Ю.И., Олжаев Ф.С., Умбаев Б.А., Еркебаева А.С. и др. Перспективные подходы лечения низкоэнергических травматических повреждений костной ткани с использованием методов биоинженерии и клеточной терапии. Наука и здравоохранение, 2019;21(5):68–80.

3. Соловьев Г.С., Янин В.Л., Пантелеев С.М., Вихарева Л.В., Истомина О.Ф., и др. Принцип провизорности как универсальный механизм эволюционирования гисто- и органогенезов. Фундаментальные исследования. 2005;9:32–4.

4. An S.H., Matsumoto T., Miyajima H., Nakahira A., Kim K.H., Imazato S. Porous zirconia/hydroxyapatite scaffolds for bone reconstruction. Dental Materials. 2012 Dec;28(12):1221–31. doi: 10.1016/j.dental.2012.09.001

5. Bastounis A., Langley T., Davis S., Paskins Z., Gittoes N., Leonardi-Bee J., et al. Assessing the Effectiveness of Bisphosphonates for the Prevention of Fragility Fractures: An Updated Systematic Review and Network Meta-Analyses. Repository@Nottingham (University of Nottingham). 2022 Mar 25;6(5):e10620. doi: 10.1002/jbm4.10620

6. Bhatnagar A., Kekatpure A.L. Postmenopausal Osteoporosis: A Literature Review. Cureus. 2022 Sep 20;14(9):e29367. doi: 10.7759/cureus.29367

7. Bone H.G., Hosking D., Devogelaer J.P., Tucci J.R., Emkey R.D., Tonino R.P., et al. Ten Years’ Experience with Alendronate for Osteoporosis in Postmenopausal Women. New England Journal of Medicine. 2004 Mar 18;350(12):1189–99. doi: 10.1056/NEJMoa030897

8. Chen L., Yang L., Yao M., Cui X.J., Xue C.C., Wang Y.J., et al. Biomechanical Characteristics of Osteoporotic Fracture Healing in Ovariectomized Rats: A Systematic Review. Dong Y, editor. PLOS ONE. 2016 Apr 7;11(4):e0153120. doi: 10.1371/journal.pone.0153120

9. Chen T., Yang T., Zhang W., Shao J. The therapeutic potential of mesenchymal stem cells in treating osteoporosis. Biological Research. 2021 Dec 20;54(1):42. doi: 10.1186/s40659-021-00366-y

10. D’Souza S., Murata H., Jose M.V., Askarova S., Yantsen Y., Andersen J.D., et al. Engineering of cell membranes with a bisphosphonate-containing polymer using ATRP synthesis for bone targeting. Biomaterials. 2014 Nov 1;35(35):9447–58. doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.07.041

11. Donnaloja F., Jacchetti E., Soncini M., Raimondi M.T. Natural and Synthetic Polymers for Bone Scaffolds Optimization. Polymers. 2020 Apr 14;12(4):905. doi: 10.3390/polym12040905

12. Festing M.F.W., Altman D.G. Guidelines for the Design and Statistical Analysis of Experiments Using Laboratory Animals. ILAR Journal. 2002 Jan 1;43(4):244–58. doi: 10.1093/ilar.43.4.244

13. Giannoudis P., Tzioupis C., Almalki T., Buckley R. Fracture healing in osteoporotic fractures: Is it really different? Injury. 2007 Mar;38(1):S90–9. doi: 10.1016/j.injury.2007.02.014

14. Hernlund E., Svedbom A., Ivergard M., Compston J., Cooper C., Stenmark J., et al. Osteoporosis in the European Union: medical management, epidemiology and economic burden. Archives of Osteoporosis. 2013 Oct 11;8(1-2). doi: 10.1007/s11657-013-0136-1

15. James R., Deng M., Laurencin C.T., Kumbar S.G. Nanocomposites and bone regeneration. Frontiers of Materials Science. 2011 Nov 5;5(4):342–57. doi: 10.1007/s11706-011-0151-3

16. Jeon O.H., Elisseeff J. Orthopedic tissue regeneration: cells, scaffolds, and small molecules. Drug Delivery and Translational Research. 2015 Dec 1;6(2):105–20. doi: 10.1007/s13346-015-0266-7

17. Jiang Y., Zhang P., Zhang X., Lv L., Zhou Y. Advances in mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of osteoporosis. Cell Proliferation. 2020 Nov 18;54(1):e12956. doi: 10.1111/cpr.12956

18. Kamrani R.S., Mehrpour S.R., Sorbi R., Aghamirsalim M., Farhadi L. Treatment of nonunion of the forearm bones with posterior interosseous bone flap. Journal of Orthopaedic Science. 2013 Jul;18(4):563–8. doi: 10.1007/s00776-013-0395-0

19. Li H., Xiao Z., Quarles L.D., Li W. Osteoporosis: Mechanism, Molecular Target, and Current Status on Drug Development. Current Medicinal Chemistry. 2020 Mar 30;27(8):1489–507. doi: 10.2174/0929867327666200330142432

20. Nakase T., Fujii M., Myoui A., Tamai N., Hayaishi Y., Ueda T., et al. Use of hydroxyapatite ceramics for treatment of nonunited osseous defect after open fracture of lower limbs. Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery. 2009 Jun 23;129(11):1539– 47. doi: 10.1007/s00402-009-0914-9

21. Patel D., Wairkar S. Bone regeneration in osteoporosis: opportunities and challenges. Drug Delivery and Translational Research. 2022 Aug 22;13(2):419–32. doi: 10.1007/s13346-022-01222-6

22. Pouresmaeili F., Kamali Dehghan B., Kamarehei M., Yong Meng G. A comprehensive overview on osteoporosis and its risk factors. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2018;14(1):2029–49. doi: 10.2147/TCRM.S138000

23. Rudiansyah M., El-Sehrawy A.A., Ahmad I., Terefe E.M., Abdelbasset W.K., Bokov D.O., et al. Osteoporosis treatment by mesenchymal stromal/stem cells and their exosomes: Emphasis on signaling pathways and mechanisms. Life Sciences. 2022 Oct 1;306:120717. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120717

24. Safarova Y., Olzhayev F., Umbayev B., Tsoy A., Hortelano G., Tokay T., et al. Mesenchymal Stem Cells Coated with Synthetic Bone-Targeting Polymers Enhance Osteoporotic Bone Fracture Regeneration. Bioengineering. 2020 Oct 12;7(4):125. doi: 10.3390/bioengineering7040125

25. Safarova Y., Umbayev B., Hortelano G., Askarova S. Mesenchymal stem cells modifications for enhanced bone targeting and bone regeneration. Regenerative Medicine. 2020 Apr;15(4):1579–94. doi: 10.2217/rme-2019-0081

26. Singh J., Onimowo J.O., Khan W.S. Bone marrow derived stem cells in trauma and orthopaedics: A review of the current trend. Curr. Stem Cell Res. 2015; 10(1):37-42. doi: 10.2174/1574888x09666140710105141

27. Teitelbaum S.L. Stem cells and osteoporosis therapy. Cell Stem Cell. 2010 Nov 5;7(5):553-4. doi: 10.1016/j.stem.2010.10.004

28. Tu K.N., Lie J.D., Wan C.K.V., Cameron M., Austel A.G., Nguyen J.K., Van K., Hyun D. Osteoporosis: A Review of Treatment Options. P T. 2018 Feb; 43(2):92-104.

29. Weigert M., Schmidt U. Nuclei Instance Segmentation and Classification in Histopathology Images with Stardist. 2022 IEEE International Symposium on Biomedical Imaging Challenges (ISBIC). 2022 Mar 28. doi: 10.1109/ISBIC56247.2022.9854534

30. Wells G.A., Cranney A., Peterson J., Boucher M., Shea B., Welch V., et al. Risedronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008 Jan 23;(1):CD004523. doi: 10.1002/14651858.cd004523.pub3

31. Zeng Y., Yang Y., Wang J., Meng G. The Healing and therapeutic effects of perioperative bisphosphonate use in patients with fragility fractures: metaanalysis of 19 clinical trials. Osteoporosis International. 2024 Aug 8. doi: 10.1007/s00198-024-07191-5