Оценка влияния окситоцина на структурно-функциональные изменения миокарда при экспериментальной сердечной недостаточности

Цель исследования – изучить влияние окситоцина на структурно-функциональную реорганизацию миокарда при экспериментальной сердечной недостаточности (ЭСН) Материал и методы. Сердечную недостаточность моделировали на половозрелых крысах обоего пола линии Wistar (n=36). С 7-го дня эксперимента части животным с ЭСН вводили окситоцин в дозе 0,5 Ед/кг массы тела ежедневно внутримышечно в течение недели. Полученный материал (сердце, миокард левого желудочка (ЛЖ)) был изучен методами световой микроскопии, морфометрии и иммуногистохимии с оценкой экспрессии белков caspase-3, bcl-2, ki-67. Результаты. Комплексный анализ гистологических препаратов показал, что при сердечной недостаточности патологические изменения происходят во всех структурах миокарда ЛЖ (в кардиомиоцитах (КМЦ), сосудах микроциркуляторного русла, соединительнотканной строме). На фоне введения окситоцина наблюдается увеличение объемной плотности (ОП) сердечных миоцитов, капилляров и уменьшение ОП компонентов стромы. Установлено ингибирование окситоцином проапоптотической доминанты и активация репаративных процессов в миокарде. Отмечались уменьшение количества caspase-3-позитивных сердечных миоцитов и увеличение КМЦ, экспрессирующих bcl-2 и ki-67, у животных обоего пола с ЭСН. При воздействии окситоцина выявлена более значимая активация регенераторного и антиапоптотического потенциала в группе самок с ЭСН. Заключение. Результаты исследования демонстрируют наличие кардиопротективного действия окситоцина на структуры миокарда при сердечной недостаточности, характеризующиеся стимуляцией васкулогенеза, ингибированием процессов фиброза и апоптоза, а также активацией путей клеточного адаптивного ремоделирования миокарда. Выявлены половые особенности влияния окситоцина на миокард, что дает новое представление о роли окситоцинергической системы в сердце.

1. Иммуногистохимические методы: Руководство. Пер. с англ. под ред. Г.А.Франка и П.Г.Малькова. М., 2011.

2. Лискова Ю.В., Саликова С.П., Стадников А.А. Структурная реорганизация миокарда овариэктомированных крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью при введении мелатонина. Морфология. 2013;5(144):25–9.

3. Лискова Ю.В., Саликова С.П., Стадников А.А. Экспериментальные модели сердечной недостаточности: состояние вопроса и результаты собственного исследования. Морфологические ведомости. 2014;1(22):46–53.

4. Ноздрин В.И., Барашкова С.А., Семечко В.В., Артемьев В.Н. Гистологическая техника: учебное пособие. 3-е изд., доп. и перераб. Омск – Орел: Омская областная типография. 2006.

5. Обрезан А.Г., Куликов Н.В. Нейрогуморальный дисбаланс при хронической сердечной недостаточности: классические и современные позиции. Российский кардиологический журнал. 2017;9(149):83–92. dоi: 10.15829/1560-4071-2017-9-83-92

6. Bacova BS, Andelova K, Sykora M, Egan Benova T, Barancik M, Kurahara LH, et al. Does Myocardial Atrophy Represent Anti-Arrhythmic Phenotype? Biomedicines. 2022 Nov 4;10(11):2819–9. doi: 10.3390/biomedicines10112819

7. Buemann B, Uvnäs-Moberg K. Oxytocin may have a therapeutical potential against cardiovascular disease. Possible pharmaceutical and behavioral approaches. Medical Hypotheses. 2020 May;138:1095–7. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109597

8. Carter HE, Schofield D, Shrestha R. Productivity costs of cardiovascular disease mortality across disease types and socioeconomic groups. Open Heart. 2019 Feb;6(1):e000939. doi: 10.1136/openhrt-2018-000939

9. Chatterjee NA, Singh JP. Autonomic modulation and cardiac arrhythmias: old insights and novel strategies. EP Europace. 2021 May 29;23(11):1708–21. doi: 10.1093/europace/euab118

10. Corsetti G, Chen-Scarabelli C, Romano C, Pasini E, Dioguardi FS, Onorati F, et al. Autophagy and Oncosis/Necroptosis Are Enhanced in Cardiomyocytes from Heart Failure Patients. Medical Science Monitor Basic Research. 2019 Feb 4;25:33–44. doi: 10.12659/MSMBR.913436

11. Del Re DP, Amgalan D, Linkermann A, Liu Q, Kitsis RN. Fundamental Mechanisms of Regulated Cell Death and Implications for Heart Disease. Physiological Reviews. 2019 Oct 1;99(4):1765–817. doi: 10.1152/physrev.00022.2018

12. Dyavanapalli J, Rodriguez J, Rocha dos Santos C, Escobar JB, Dwyer MK, Schloen J, et al. Activation of Oxytocin Neurons Improves Cardiac Function in a Pressure-Overload Model of Heart Failure. JACC: Basic to Translational Science. 2020 May;5(5):484–97. doi: 10.1016/j.jacbts.2020.03.007

13. Ferrario CM. Cardiac remodelling and RAS inhibition. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease. 2016 Apr 21;10(3):162–71. doi: 10.1177/1753944716642677

14. Garrott K, Dyavanapalli J, Cauley E, Dwyer MK, Kuzmiak-Glancy S, Wang X, et al. Chronic activation of hypothalamic oxytocin neurons improves cardiac function during left ventricular hypertrophy-induced heart failure. Cardiovascular research. 2017 May 2;113(11):1318–28. doi: 10.1093/cvr/cvx084

15. Gong R, Jiang Z, Zagidullin N, Liu T, Cai B. Regulation of cardiomyocyte fate plasticity: a key strategy for cardiac regeneration. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2021 Jan 27;6(1):31. doi: 10.1038/s41392-020-00413-2

16. Gruber C, Nink N, Nikam S, Magdowski G, Kripp G, Voswinckel R, et al. Myocardial remodelling in left ventricular atrophy induced by caloric restriction. Journal of Anatomy. 2011 Nov 13;220(2):179–85. doi: 10.1111/j.1469-7580.2011.01453.x

17. Heckle MR, Flatt DM, Sun Y, Mancarella S, Marion TN, Gerling IC, et al. Atrophied cardiomyocytes and their potential for rescue and recovery of ventricular function. Heart failure reviews. 2016 Feb 12;21(2):191–8. doi: 10.1007/s10741-016-9535-x

18. Jankowski M, Wang D, Danalache B, Gangal M, Gutkowska J. Cardiac oxytocin receptor blockade stimulates adverse cardiac remodeling in ovariectomized spontaneously hypertensive rats. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2010 Aug;299(2):H265–74. doi: 10.1152/ajpheart.00487.2009

19. Liu H, Xie Q, Xin BM, Liu JL, Liu Y, Li YZ, et al. Inhibition of autophagy recovers cardiac dysfunction and atrophy in response to tail-suspension. Life Sciences. 2015 Jan 15;121:1–9. doi: 10.1016/j.lfs.2014.10.023

20. Meng F, Xie B, Martin JF. Targeting the Hippo pathway in heart repair. Cardiovascular Research. 2021 Sep 16;118(11):2402–14. doi: 10.1093/cvr/cvab291

21. Penna C, Granata R, Tocchetti C, Gallo M, Alloatti G, Pagliaro P. Endogenous Cardioprotective Agents: Role in Pre and Postconditioning. Current drug targets. 2015 Aug 12;16(8):843–67. doi: 10.2174/1389450116666150309115536

22. Pyner S. The heart is lost without the hypothalamus. Handbook of clinical neurology. 2021 Jan 1;(182):355–67. doi: 10.1016/B978-0-12-819973-2.00024-1

23. Ross JA, Stroud MJ. The Nucleus: Mechanosensing in cardiac disease. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2021 Aug;137:106035. doi: 10.1016/j.biocel.2021.106035

24. Schirone L, Forte M, Palmerio S, Yee D, Nocella C, Angelini F, et al. A Review of the Molecular Mechanisms Underlying the Development and Progression of Cardiac Remodeling. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2017;2017:1–16. doi: 10.1155/2017/3920195

25. Sudi S, Tanaka T, Oda S, Nishiyama K, Nishimura A, Sunggip C, et al. TRPC3-Nox2 axis mediates nutritional deficiency-induced cardiomyocyte atrophy. Scientific Reports. 2019 Jul 5;9(1):9785–5. doi: 10.1038/s41598-019-46252-2

26. Yap J, Chia SY, Lim FY, Allen JC, Teo L, Sim D, et al. The Singapore Heart Failure Risk Score: Prediction of Survival in Southeast Asian Patients. Annals, Academy of Medicine, Singapore/Annals of the Academy of Medicine, Singapore. 2019 Mar 15;48(3):86–94. doi: 10.47102/annals-acadmedsg.v48n3p86

27. Ytrehus K, Hulot JS, Perrino C, Schiattarella GG, Madonna R. Perivascular fibrosis and the microvasculature of the heart. Still hidden secrets of pathophysiology? Vascular Pharmacology. 2018 Aug;107:78–83. doi: 10.1016/j.vph.2018.04.007

28. Wasserman AH, Huang AR, Lewis-Israeli YR, Dooley MD, Mitchell AL, Venkatesan M, et al. Oxytocin promotes epicardial cell activation and heart regeneration after cardiac injury. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2022 Sep 30;10:985298. doi: 10.3389/fcell.2022.985298

29. Wsol A, Kasarello K, Kuch M, Gala K, Cudnoch-Jedrzejewska A. Increased Activity of the Intracardiac Oxytocinergic System in the Development of Postinfarction Heart Failure. BioMed research international. 2016 Jan 1;2016:1–7. doi: 10.1155/2016/3652068