Клинические аспекты экспрессии коннексинов 40, 37, 43, 45 в эмбриональной и взрослой почках

В настоящее время обсуждения специфической экспрессии отдельных форм коннексинов (Сх) в рениновом аппарате эмбриональной и взрослой почек характеризуются большим разнообразием. Установление точной локализации Сх 40, Сх 37, Сх 43, Сх 45 в щелевых контактах почек является предпосылкой для понимания их функциональной роли в нормальном органогенезе, а также в обеспечении гомеостаза жидкости и контроля секреции ренина. На 8-й – 10-й неделях эмбрионального развития экспрессия различных коннексинов наблюдается в эпителии кровеносных сосудов и почечных канальцев, а также в области ренинового аппарата почек. Однако при этом отмечается различный характер экспрессии  и  интенсивности во  времени.  На  протяжении  эмбриогенеза  наблюдается более высокая  экспрессия Сх 40 по сравнению с Сх 43, Сх 37 и Сх 45. В постнатальном периоде экспрессия Сх 40 уменьшается, в то время как экспрессия других – усиливается. Предполагается, что высокая активность Cx 40 необходима для образования ренинового аппарата в развивающихся почках. Тогда как Cx 37, Сх 43 и Сх 45 участвуют в передаче сигналов, важных для постнатального поддержания функции почек и контроля артериального давления.  «Нокаут»  Сх 45  является  летальной  мутацией,  приводящей  к  нарушению  дифференцировки гладкомышечной ткани артериол. Напротив, повреждение Сх 37, Сх 40 и Сх 43 оказывает незначительное влияние на почечный органогенез, вероятно, вследствие избыточности и взаимозаменяемости различных изоформ коннексинов. Большинство экспериментальных исследований взрослой почки демонстрируют, что эндотелиальные клетки артерий экспрессируют Сх 40 и Сх 37 и, в меньшей степени – Сх 43, тогда как клетки гладкомышечной ткани экспрессируют Cx 45. Клетки ренинового аппарата характеризуются экспрессией Сх 37, Сх 40, Сх 43 и Сх 45, с самым высоким содержанием Сх 40, особенно в щелевых контактах юкстагломерулярных  клеток.  Адекватная  и  скоординированная  работа  коннексинов  имеет  решающее значение для регуляции почечной гемодинамики и секреции ренина в нефрологии. Использование специфических коннексин-миметических пептидов может привести к разработке более эффективных методов контроля секреции ренина, таких как блокаторы рецепторов ангиотензина II.

1. Василенко С.А., Кутузова Л.А., Лугин И.А., Харченко С.В., Шаповалова Е.Ю. Морфологические особенности органогенеза почек крыс, развивавшихся в условиях блокады Са2+-каналов L-типа. Морфология. 2020;157(2-3):44–5. EDN: VEYSBN

2. Василенко С.А., Кутузова Л.А., Лугин И.А., Харченко С.В., Шаповалова Е.Ю. Кореляция между синтезом белка в клетках метанефросаи блокадой поступления в них ионов Са2+ через каналы L-типа. Морфология. 2019;156(6):87. EDN: NJKUVV

3. Чулков В.С., Мартынов А.И., Кокорин В.А. Артериальная гипертензия у беременных: дискуссионные вопросы национальных и международных рекомендаций. Российский кардиологический журнал. 2020;25(4S):4181. doi: 10.15829/1560-4071-2020-4181 doi: 10.15829/1560-4071-2020-4181

4. Broeker KAE, Schrankl J, Fuchs MAA, Kurtz A. Flexible and multifaceted: the plasticity of reninexpressing cells. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. 2022 May 5;474(8):799– 812. doi: 10.1007/s00424-022-02694-8

5. Endlich K, Loutzenhiser R. Tubuloglomerular feedback, renal autoregulation, and renal protection. Oxford University Press; 2015. doi: 10.1093/med/9780199592548.003.0209

6. Evans WH, Boitano S. Connexin mimetic peptides: specific inhibitors of gap-junctional intercellular communication. Biochemical Society Transactions. 2001 Aug 1;29(4):606–12. doi: 10.1042/bst0290606

7. Facemire CS, Gurley SB. Minding the gap: connexin 40 at the heart of renin release. Journal of the American Society of Nephrology. 2011 Jun;22(6):985–6. doi: 10.1681/ASN.2011040395

8. Geis L, Franz-Fabian Boudriot, Wagner C. Connexin mRNA distribution in adult mouse kidneys. Pflügers Archiv: European Journal of Physiology. 2021 Aug 7;473(11):1737–47. doi: 10.1007/s00424-021-02608-0

9. Gómez GI, Velarde V, Sáez JC. Connexin-Based Channels and RhoA/ROCK Pathway in Angiotensin II-Induced Kidney Damage. IntechOpen eBooks. 2020 Aug 19. doi: 10.5772/intechopen.87040

10. Haefliger JA, Krattinger N, Martin D, Pedrazzini T, Capponi A, Döring B, Plum A, Charollais A, Willecke K, Meda P. Connexin43-dependent mechanism modulates renin secretion and hypertension. Journal of Clinical Investigation. 2006 Feb;116(2):405-13. doi: 10.1172/JCI23327

11. Hanner F, Sorensen CM, Holstein-Rathlou NH, Peti-Peterdi J. Connexins and the kidney. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2010 May;298(5):R1143–55. Doi 10.1152/ajpregu.00808.2009

12. King DR, Sedovy MW, Leng X, Xue J, Lamouille S, Koval M, et al. Mechanisms of Connexin Regulating Peptides. International Journal of Molecular Sciences. 2021 Sep 22;22(19):10186. doi: 10.3390/ijms221910186

13. Kosovic I, Filipovic N, Benzon B, Bocina I, Glavina Durdov M, Vukojevic K, et al. Connexin Signaling in the Juxtaglomerular Apparatus (JGA) of Developing, Postnatal Healthy and Nephrotic Human Kidneys. International Journal of Molecular Sciences. 2020 Nov 6;21(21):8349–9. doi: 10.3390/ijms21218349

14. Kurtz L, Janssen-Bienhold U, Kurtz A, Wagner C. Connexin Expression in Renin-Producing Cells. Journal of the American Society of Nephrology. 2008 Dec 10;20(3):506–12. doi: 10.1681/ASN.2008030252

15. Kutuzova LA, Vasilenko SA, Sheverdina SV. Histomorphological Role of Expression of Connexins 40, 37, 43, 45 in an Embryonic and Adult Kidney in an Experiment. Proceedings of the International University Scientific Forum “Practice Oriented Science: UAE – RUSSIA – INDIA”. 2023;24–31. doi: 10.34660/INF.2023.50.24.139

16. Lozić M, Filipović N, Jurić M, Kosović I, Benzon B, Šolić I, et al. Alteration of Cx37, Cx40, Cx43, Cx45, Panx1, and Renin Expression Patterns in Postnatal Kidneys of Dab1-/- (yotari) Mice. International Journal of Molecular Sciences. 2021 Jan 28;22(3):1284. doi: 10.3390/ijms22031284

17. Lübkemeier I, Machura K, Kurtz L, Neubauer B, Dobrowolski R, Schweda F, et al. The Connexin40 A96S Mutation Causes Renin-Dependent Hypertension. Journal of the American Society of Nephrology. 2011 May 19;22(6):1031–40. doi: 10.1681/ASN.2010101047

18. Møller S, Jacobsen JCB, Holstein-Rathlou NH, Sorensen CM. Lack of Connexins 40 and 45 Reduces Local and Conducted Vasoconstrictor Responses in the Murine Afferent Arterioles. Frontiers in Physiology. 2020 Aug 7;11:961. doi: 10.3389/fphys.2020.00961

19. Møller SE, Brings C, Thomas Hartig Braunstein, Niels-Henrik Holstein-Rathlou, Charlotte Mehlin Sørensen. Influence of connexin45 on renal autoregulation. American Journal of Physiology-renal Physiology. 2020 Mar 1;318(3):F732–40. doi: 10.1152/ajprenal.00185.2019

20. Prakoura N, Kavvadas P, Chadjichristos Christos E. Connexin 43: a New Therapeutic Target Against Chronic Kidney Disease. Cellular Physiology and Biochemistry. 2018;49(3):998– 1009. doi: 10.1159/000493230

21. Price G, Potter J, Williams BM, Cliff CL, Squires PE, Hills CE. Connexin-mediated cell communication in the kidney: A potential therapeutic target for future intervention of diabetic kidney disease? Experimental Physiology. 2020 Jan 15;105(2):219–29. doi: 10.1113/EP087770

22. Shapovalova YYu, Kutuzova LA, Kharchenko SV, Vasilenko SA. Blocking l-type voltage-gated calcium ion channels changes the intensity of protein synthesis in metanephric cells International Journal of Biomedicine. 2019;9(2):150–4.

23. Stoessel A, Himmerkus N, Bleich M, Bachmann S, Theilig F. Connexin 37 is localized in renal epithelia and responds to changes in dietary salt intake. American Journal of Physiology-renal Physiology. 2010 Jan 1;298(1):F216–23. doi: 10.1152/ajprenal.00295.2009

24. Takenaka T, Inoue T, Kanno Y, Okada H, Meaney KR, Hill CE, et al. Expression and role of connexins in the rat renal vasculature. Kidney Int. 2008 Feb 2;73(4):415–22. doi: 10.1038/sj.ki.5002673

25. Wagner C, de Wit C, Kurtz L, GruünbergerC, Kurtz A, Schweda F. Connexin40 Is Essential for the Pressure Control of Renin Synthesis and Secretion. Circulation Research. 2007 Mar 2;100(4):556–63. Doi 10.1161/01.RES.0000258856.19922.45

26. Wagner C, Jobs A, Schweda F, Kurtz L, Kurt B, Lopez MLS, et al. Selective deletion of Connexin 40 in renin-producing cells impairs renal baroreceptor function and is associated with arterial hypertension. Kidney International. 2010 Oct;78(8):762–8. doi: 10.1038/ki.2010.257

27. Willebrords J, Maes M, Crespo Yanguas S, Vinken M. Inhibitors of connexin and pannexin channels as potential therapeutics. Pharmacology & Therapeutics. 2017 Dec;180:144–60. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.07.001

28. Wörsdörfer P, Wagner N, Ergün S. The role of connexins during early embryonic development: pluripotent stem cells, gene editing, and artificial embryonic tissues as tools to close the knowledge gap. Histochemistry and Cell Biology. 2018 Jul 23;150(4):327–39. doi: 10.1007/s00418-018-1697-2

29. Xue J, Thomas L, Dominguez Rieg JA, Fenton RA, Rieg T. Genetic deletion of connexin 37 causes polyuria and polydipsia. Theilig F, editor. PLOS ONE. 2020 Dec 17;15(12):e0244251. doi: 10.1371/journal.pone.0244251

30. Zhao Y, Li G, Wang Y, Liu Z. Alteration of Connexin43 expression in a rat model of obesity-related glomerulopathy. Experimental and Molecular Pathology. 2018 Feb 1;104(1):12–8. doi: 10.1016/j.yexmp.2017.11.017