Эпителиально-мезенхимальный переход: история создания концепции, дискуссионные аспекты

   В статье в дискуссионном плане освещены различные аспекты концепции эпителиально-мезенхимального перехода и сопоставлены основные положения этой концепции с классическими представлениями биологии тканей. Впервые представление об эпителиально-мезенхимальном переходе было выдвинуто Элизабет Хей (1927–2007) в 1968 году на основе анализа формирования третьего зародышевого листка в эмбриогенезе птиц. В конце 80-х – начале 90-х годов ХХ века концепция эпителиально-мезенхимального перехода приобрела в нашей стране сторонников среди патоморфологов, которые использовали эту концепцию для объяснения механизмов многих патологических процессов. Насколько обоснована концепция эпителиально-мезенхимального перехода? Следует обратить внимание на то, что ряд ее базисных оснований был небесспорным. Так, вряд ли корректно считать клетки наружного зародышевого листка эпителиальными клетками, поскольку иммуногистохимические маркеры клеток эпителиальных тканей ими не экспрессируются. То есть клетки с истинно эпителиальным фенотипом на этой стадии эмбриогенеза еще не представлены. Следует также учитывать, что все обоснования эпителиально-мезенхимального перехода базируются на косвенных иммуноцитохимических данных (снижение экспрессии эпителиальных маркеров, повышение экспрессии маркеров тканей мезенхимного генеза). При использовании термина «эпителиально-мезенхимальный переход» оперируют не конкретными клетками, а клеточными популяциями, что далеко не одно и то же. Исходя из всего вышеотмеченного, вопрос о том, действительно ли существует эпителиально-мезенхимальный переход, нуждается в дополнительном исследовании и более объективной аргументации.

1. Борисов И. Н. Дунаев П. В., Бажанов А. Н. Филогенетические основы тканевой организации животных. Новосибирск: Наука; 1986.

2. Войно-Ясенецкий В. В. Разрастание и изменчивость тканей глаза при его заболеваниях и травмах. Киев: Вища школа; 1979.

3. Галишон П., Гертиг А. Эпителиально-мезенхимальная трансформация как биомаркер почечного фиброза: готовы ли мы применить теоретические знания на практике? Нефрология. 2013; 17 (4): 9–16.

4. Герловин Е. Ш. Детерминация и пластичность тканей в нормальных, экспериментальных и патологических условиях. Архив анатомии. 1969; 37 (12): 104–18.

5. Данилов Р. К. Раневой гистогенез: гистогенетические основы. СПб.: Изд-во ВМедА; 2008.

6. Данилов Р. К., Одинцова И. А. Гистогенетический анализ как основа для понимания механизмов реактивности, регенерации и патологии органов и систем. Вопросы морфологии тканей XXI века. 2018; 37–39.

7. Дыбан П. А. Трансдифференцировка стволовых клеток дефинитивных тканей: миф или реальность. Морфология. 2006; 129 (4): 48.

8. Заварзин А. А. Труды по теории параллелизма и эволюционной динамики тканей. Л.: Наука; 1986.

9. Засядкевич Ю. М., Бриллиант А. А., Сазонов С. В. Особенности экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода Е-кадгерина и виментина при разных иммуногистохимических вариантах карциномы молочной железы. Уральский медицинский журнал. 2014; 2 (116): 29–32.

10. Иванова В. Ф. Эпителий серозных оболочек. В кн.: Руководство по гистологии. Под ред. Р. К. Данилова. 2-е издание, испр. и доп. СПб: «СпецЛит»; 2011.

11. Клишов А. А. Гистогенез и регенерация тканей. Л.: Медицина; 1984.

12. Кнорре А. Г. Эмбриональный гистогенез : морфологические очерки. Л.: Медицина; 1971.

13. Мнихович М. В., Безуглова Т. В., Буньков К. В., Васин И. В., Снегур С. В. Комплексная морфологическая оценка эпителиально-мезенхимального перехода в карциномах молочной железы. Морфология. 2020; 157 (2–3): 143.

14. Мнихович М. В., Вернигородский С. В., Буньков К. В. Эпителиально-мезенхимальный переход, трансдифференциация, репрограммирование и метаплазия: современный взгляд на проблему. Морфологические ведомости. 2017; 25 (3): 14–21.

15. Мнихович М. В., Кактурский Л. В., Безуглова Т. В., Мидибер К. Ю., Загребин В. П., и др. Изменение экспрессии мембран-ассоциированных белков, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом при прогрессии рака молочной железы. Морфология. 2018; 153 (3): 185–6.

16. Михайлов В. П., Катинас Г. С. Об основных понятиях гистологии. Архив анатомии. 1977; 73: 11–26.

17. Одинцова И. А., Данилов Р. К. Учение о тканях – основа гистологии как триединой учебной и научной дисциплины. Вопросы морфологии тканей XXI века. 2021; 17–25.

18. Пасечник Д. Г. Роль эпителиально-мезенхимального перехода в генезе хронической болезни почек и почечно-клеточного рака (проблемы и перспективы). Hауковий вiсник Мiжнародного гуманiтарного унiверситету. 2014; 6: 30–3.

19. Полежаев Л. В. Регенерация и дедифференцировка. Архив анатомии. 1974; 66 (2): 102–14.

20. Полежаев Л. В. О дискуссии в учении о регенерацию. Архив анатомии. 1980; 78 (5): 87–97.

21. Полежаев Л. В. Факторы регенерации нерегенерирующих органов и тканей. Вестник РАН. 2000; 70 (7): 597–603.

22. Пучинская М. В. Эпителиально-мезенхимальный процесс в норме и патологии. Архив патологии. 2015; 77 (1): 75–83.

23. Репин В. С., Сабурина И. Н. Обратимые эпителио-мезенхимальные трансформации клеток в эмбриогенезе и постнатальном обновлении тканей. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2006; 1 (3): 64–72.

24. Светлов П. Г. 1959 (цит. по Герловин, 1959).

25. Симирский В. Н. Регенерация и фиброз роговицы. Онтогенез. 2014; 45 (5): 314–25.

26. Хлопин Н. Г. Общебиологические и экспериментальные основы гистологии. М.: Изд-во АН СССР; 1946.

27. Шевлюк Н. Н., Стадников А. А. Клетки Лейдига семенников позвоночных (онтогенез, ультраструктура, цитофизиология, факторы и механизмы регуляции). Оренбург: Изд-во ОрГМА; 2010.

28. Acloque H., Adams M. S., Fishwick K., Bronner-Fraser M., Nieto M. A. Epithelial-mesenchymal transitions: the importance of changing cell state in development and disease. Journal of Clinical Investigation [Internet]. 2009 Jun 1; 119 (6): 1438–49. doi: 10.1172/jci38019

29. Bard J. B. L., Hay E. D., Meller S. M. Formation of the endothelium of the avian cornea: A study of cell movement in vivo. Developmental Biology. 1975 Feb; 42 (2): 334–61. doi: 10.1016/0012-1606(75)90339-5

30. Bilal H., Handra-Luca A., Bertrand J. C., Fouret P. J. p63 Is Expressed in Basal and Myoepithelial Cells of Human Normal and Tumor Salivary Gland Tissues. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 2003 Feb; 51 (2): 133–9. doi: 10.1177/002215540305100201

31. Cano A., Pérez-Moreno M. A., Rodrigo I., Locascio A., Blanco M. J., del Barrio M. G., et al. The transcription factor Snail controls epithelial–mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression. Nature Cell Biology. 2000 Jan 13; 2 (2): 76–83. doi: 10.1038/35000025

32. Chaffer C. L., Thompson E. W., Williams E. D. Mesenchymal to Epithelial Transition in Development and Disease. Cells Tissues Organs. 2007; 185 (1-3): 7–19. doi: 10.1159/000101298

33. Chapman H. A. Epithelial-Mesenchymal Interactions in Pulmonary Fibrosis. Annual Review of Physiology. 2011 Mar 17; 73 (1): 413–35. doi: 10.1146/annurev-physiol-012110-142225

34. Dardick I., Rippstein P., Skimming L., Boivin M., Parks W. R., Dairkee S. H.. Immunohistochemistry and ultrastructure of myoepithelium and modified myoepithelium of the ducts of human major salivary glands: Histogenetic implications for salivary gland tumors. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology. 1987 Dec; 64 (6): 703–15. doi: 10.1016/0030-4220(87)90173-3

35. Do T. V., Kubba L. A., Du H, Sturgis C. D., Woodruff T. K. Transforming Growth Factor-1, Transforming Growth Factor-2, and Transforming Growth Factor-3 Enhance Ovarian Cancer Metastatic Potential by Inducing a Smad3-Dependent Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Molecular Cancer Research. 2008 May 1; 6 (5): 695–705. doi: 10.1158/1541-7786.mcr-07-0294

36. Giannelli G., Bergamini C., Fransvea E., Sgarra C., Antonaci S. Laminin-5 With Transforming Growth Factor-β 1 Induces Epithelial to Mesenchymal Transition in Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2005 Nov; 129 (5): 1375–83. doi: 10.1053/j.gastro.2005.09.055

37. Greenburg G., Hay E. D. Epithelia suspended in collagen gels can lose polarity and express characteristics of migrating mesenchymal cells. Journal of Cell Biology. 1982 Oct 1; 95 (1): 333–9. doi: 10.1083/jcb.95.1.333

38. Hashimoto N., Phan S. H., Imaizumi K., Matsuo M., Nakashima H., Kawabe T., et al. Endothelial–Mesenchymal Transition in Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2010 Aug; 43 (2): 161–72. doi: 10.1165/rcmb.2009-0031oc

39. Hay E. D. Cytological studies of dedifferentiation and differentiation in regenerating amphibian limbs. In: Regeneration. Ed.: D. Rudnisk. New York: The Ronald Press Co. 1962.

40. Hay E. D. Organization and fine structure of epithelium and mesenchyme in the developing chick embryo. In Epithelial-Mesenchymal Interactions; 18^th Hahnemann Symposium (Eds. R. Fleischmajer & R. E. Billingham). Williams & Wilkins; Baltimore: 1968.

41. Hay E. D. Theory for epithelial-mesenchymal transformation based on the “fixed cortex” cell motility model. Cell Motility and the Cytoskeleton. 1989; 14 (4): 455–7. doi: 10.1002/cm.970140403

42. Hay E. D. The mesenchymal cell, its role in the embryo, and the remarkable signaling mechanisms that create it. Developmental Dynamics. 2005; 233 (3): 706–20. doi: 10.1002/dvdy.20345

43. Hay E. D. An Overview of Epithelio-Mesenchymal Transformation. Cells Tissues Organs. 1995; 154 (1): 8–20. doi: 10.1159/000147748

44. Hay E. D., Zuk A. Transformations between epithelium and mesenchyme: normal, pathological, and experimentally induced. American Journal of Kidney Diseases: The Official Journal of the National Kidney Foundation. 1995 Oct 1; 26 (4): 678–90. doi: 10.1016/0272-6386(95)90610-x

45. de Herreros A. G., Peiró S., Nassour M., Savagner P. Snail Family Regulation and Epithelial Mesenchymal Transitions in Breast Cancer Progression. Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. 2010 May 9; 15 (2): 135–47. doi: 10.1007/s10911-010-9179-8

46. Huber M. A., Kraut N., Beug H. Molecular requirements for epithelial–mesenchymal transition during tumor progression. Current Opinion in Cell Biology. 2005 Oct; 17 (5): 548–58. doi: 10.1016/j.ceb.2005.08.001

47. Jiang Y. G., Luo Y., He D., Li X., Zhang L., Peng T., et al. Role of Wnt/β-catenin signaling pathway in epithelial-mesenchymal transition of human prostate cancer induced by hypoxia-inducible factor-1α. International Journal of Urology. 2007 Aug 29; 14 (11): 1034–9. doi: 10.1111/j.1442-2042.2007.01866.x

48. Kalluri R., Neilson E. G. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis. Journal of Clinical Investigation. 2003 Dec 15; 112 (12): 1776–84. doi: 10.1172/jci200320530

49. Kalluri R., Weinberg R. A. The basics of epithelialmesenchymal transition. Journal of Clinical Investigation. 2009 Jun 1; 119 (6): 1420–8. doi: 10.1172/JCI39104

50. Kang P., Svoboda K. K. H. Epithelial-Mesenchymal Transformation during Craniofacial Development. Journal of Dental Research. 2005 Aug; 84 (8): 678–90. doi: 10.1177/154405910508400801

51. Kida Y., Asahina K., Teraoka H., Gitelman I., Sato T. Twist Relates to Tubular Epithelial-Mesenchymal Transition and Interstitial Fibrogenesis in the Obstructed Kidney. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 2007 Mar 19; 55 (7): 661–73. doi: 10.1369/jhc.6a7157.2007

52. Kim K., Lu Z., Hay E. D. Direct evidence for a role of beta-catenin/LEF-1 signaling pathway in induction of EMT. Cell Biol Int. 2002; 26 (5): 463-76. doi: 10.1006/cbir.2002.0901

53. Klymkowsky M. W., Savagner P. Epithelial-mesenchymal transition: a cancer researcher's conceptual friend and foe. Am J Pathol. 2009 May; 174 (5): 1588-93. doi: 10.2353/ajpath.2009.080545

54. Lamouille S., Xu J., Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial–mesenchymal transition. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2014 Mar; 15 (3): 178–96. doi: 10.1038/nrm3758

55. Li Y., Yang J., Dai C., Wu C., Liu Y. Role for integrin-linked kinase in mediating tubular epithelial to mesenchymal transition and renal interstitial fibrogenesis. Journal of Clinical Investigation. 2003 Aug 15; 112 (4): 503–16. doi: 10.1172/jci200317913

56. Meier S., Hay E. D. Control of corneal differentiation by extracellular materials. Collagen as a promoter and stabilizer of epithelial stroma production. Developmental Biology. 1974 Jun; 38 (2): 249–70. doi: 10.1016/0012-1606(74)90005-0

57. Mani S. A., Guo W., Liao M. J., Eaton E. N., Ayyanan A., Zhou A. Y., et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell. 2008; 133 (4): 704–15. doi: 10.1016/j.cell.2008.03.027

58. Matsuda H. Endothelial Cells in Alkali-Burned Corneas. Archives of Ophthalmology. 1973 May 1; 89 (5): 402–9. doi: 10.1001/archopht.1973.01000040404010

59. Medici D., Hay E. D., Goodenough D. A. Cooperation between snail and LEF-1 transcription factors is essential for TGF-beta1-induced epithelial-mesenchymal transition. Molecular Biology of the Cell. 2006 Apr 1; 17 (4): 1871–9. doi: 10.1091/mbc.e05-08-0767

60. Miner J. H., Li C., Mudd J. L., Go G., Sutherland A. E. Compositional and structural requirements for laminin and basement membranes during mouse embryo implantation and gastrulation. Development. 2004 May 15; 131 (10): 2247–56. doi: 10.1242/dev.01112

61. Nakajima A., Tanaka E., Ito Y., Maeno M., Iwata K., Shimizu N., et al. The expression of TGF-β3 for epithelial-mesenchyme transdifferentiated MEE in palatogenesis. Journal of Molecular Histology. 2010 Oct 22; 41 (6): 343–55. doi: 10.1007/s10735-010-9296-0

62. Ohta S., Suzuki K., Tachibana K., Tanaka H., Yamada G. Cessation of gastrulation is mediated by suppression of epithelial-mesenchymal transition at the ventral ectodermal ridge. Development. 2007 Dec 15; 134 (24): 4315–24. doi: 10.1242/dev.008151

63. Ogawa Y. Immunocytochemistry of myoepithelial cells in the salivary glands. Progress in Histochemistry and Cytochemistry. 2003 Jan; 38 (4): 343–426. doi: 10.1016/s0079-6336(03)80001-3

64. Redman R. S. Myoepithelium of salivary glands. Microscopy Research and Technique. 1994 Jan 1; 27 (1): 25–45. doi: 10.1002/jemt.1070270103

65. Robson E. J., Khaled W. T., Abell K., Watson C. J. Epithelial-to-mesenchymal transition confers resistance to apoptosis in three murine mammary epithelial cell lines. Differentiation. 2006 Jun; 74 (5): 254-64. doi: 10.1111/j.1432-0436.2006.00075.x

66. Sarrió D., Rodriguez-Pinilla S. M., Hardisson D., Cano A., Moreno-Bueno G., Palacios J. Epithelial-Mesenchymal Transition in Breast Cancer Relates to the Basal-like Phenotype. Cancer Research. 2008 Feb 15; 68 (4): 989–97. doi: 10.1158/0008-5472.can-07-2017.

67. Savera A. T., Gown A. M., Zarbo R. J. Immunolocalization of three novel smooth muscle-specific proteins in salivary glands pleomorphic adenoma: assessment of the morphogenetic role of myoepithelium. Mod. Pathol. 1997 Nov; 10 (11): 1093-100.

68. Scarpellini F., Marucci G., Foschini M. P. Myoepithelial differentiations markers in salivary gland neoplasia. Pathologica. 2001; 93 (6): 662–7.

69. Strutz F., Zeisberg M., Ziyadeh F. N., Yang C. Q., Kalluri R., Müller G. A., et al. Role of basic fibroblast growth factor-2 in epithelial-mesenchymal transformation. Kidney International. 2002 May; 61 (5): 1714–28. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00333.x

70. Thiery J. P., Sleeman J. P. Complex networks orchestrate epithelial–mesenchymal transitions. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2006 Feb; 7 (2): 131–42. doi: 10.1038/nrm1835

71. Waring G. O., Labson P. R., Rodrigues M. Clinical and pathologic alterations of Descemet’s membrane with emphasis of endothelial metaplasia. Sutv. Ophthalmol. 1974; 18 (5) 325–68.

72. Wynn T. A., Ramalingam T. R. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nature Medicine. 2012 Jul; 18 (7): 1028–40. doi: 10.1038/nm.2807

73. Yang J., Weinberg R. A. Epithelial-Mesenchymal Transition: At the Crossroads of Development and Tumor Metastasis. Developmental Cell. 2008 Jun; 14 (6): 818–29. doi: 10.1016/j.devcel.2008.05.009

74. Zagris N., Chung A. E., Stavridis V. Entactin and laminin gamma1-chain gene expression in the early chick embryo. The International Journal of Developmental Biology. 2005; 49 (1): 65–70. doi: 10.1387/ijdb.041812nz

75. Zeisberg M., Kalluri R. The role of epithelial-to-mesenchymal transition in renal fibrosis. Journal of Molecular Medicine. 2004 Mar 1; 82 (3): 175–81. doi: 10.1007/s00109-003-0517-9

76. Zeisberg M., Neilson E. G. Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions. Journal of Clinical Investigation. 2009 Jun 1; 119 (6): 1429–37. doi: 10.1172/jci36183

77. Zeisberg E. M., Potenta S., Xie L., Zeisberg M., Kalluri R. Discovery of Endothelial to Mesenchymal Transition as a Source for Carcinoma-Associated Fibroblasts. Cancer Research. 2007 Nov 1; 67 (21): 10123–8. doi: 10.1158/0008-5472.can-07-3127