Морфометрические показатели синусоидных капилляров, междольковых вен и междольковых артерий на разных стадиях экспериментального фиброза печени

Цель исследования – провести морфометрический анализ синусоидных капилляров, междольковых вен и междольковых артерий печени на разных стадиях экспериментального фиброза для изучения взаимосвязи фиброгенеза с ангиогенезом и выявления новых терапевтических мишеней.

Материал и методы. В эксперименте использовали крыс-самцов Wistar. Фиброз печени с трансформацией в цирроз индуцировали раствором тиоацетамида, который вводили в желудок с помощью зонда в дозе 200 мг/кг массы тела животного 2 раза в неделю. Крыс опытных групп выводили из эксперимента через 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 и 17 недель, а интактных – по окончании эксперимента. Для выявления соединительной ткани срезы печени окрашивали по методу Маллори. Иммуногистохимическое исследование осуществляли на парафиновых срезах с использованием моноклонального мышиного антитела к CD31. Количество синусоидных капилляров, междольковых артерий и междольковых вен подсчитывали в трех непересекающихся полях зрения каждого гистологического среза на базе микроскопа OLYMPUS BX51 при увеличении объектива 40×.

Результаты. Результаты настоящего исследование установили статистически значимое уменьшение количества синусоидных капилляров (р=0,0000) и увеличение количества междольковых вен (р=0,0000) по сравнению с контрольной группой. Различий в количестве междольковых артерий не выявлено (р=0,9999). Выраженный ангиогенез в портальных зонах и соединительнотканных септах связан с увеличением соединительной ткани при фиброгенезе печени.

Заключение. В будущем модуляция ангиогенеза должна быть дифференцированной и направленной на антифибротическую, противовоспалительную или аутоиммунную терапию при хронических заболеваниях печени.

1. Acharya P., Chouhan K., Weiskirchen S., Weiskirchen R. Cellular mechanisms of liver fibrosis. Frontiers in Pharmacology. 2021;12. 671640. doi:10.3389/fphar.2021.671640.

2. Chen L., Fu C., Zhang Q., et al. The role of CD44 in pathological angiogenesis. FASEB J. 2020;34(10):13125-13139. doi: 10.1096/fj.202000380RR.

3. Dhar D., Baglieri J., Kisseleva T., Brenner D.A. Mechanisms of liver fibrosis and its role in liver cancer. Experimental. Biology and Medicine. 2020;245:96-108. doi: 10.1177/1535370219898141.

4. Everhart J.E., Wright E.C., Goodman Z.D., et al. Prognostic value of Ishak fibrosis stage: findings from the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis trial. Hepatology. 2010;51:585. doi: 10.1002/hep.23315

5. Gana J.C., Serrano C.A., Ling S.C. Angiogenesis and Portal-Systemic Collaterals in portal hypertension. Annals of Hepatology. 2016;15:303-13. doi: 10.5604/16652681.1198799.

6. Guerrier M., Attili F., Alpini G., Glaser S. Prolonged administration of secretin to normal rats increases biliary proliferation and secretininduced ductal secretory activity. Hepatobiliary Surg. Nutr. 2014;3:118. doi.org/10.3978/j.issn.2304-3881.2014.04.04

7. Jeong J.H., Ojha U., Lee Y.M. Pathological angiogenesis and inflammation in tissues. Arch. Pharm. Res. 2021;44(1):1-15. doi: 10.1007/s12272-020-01287-2.

8. Kisseleva T., Brenner D. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021;18(3):151-166. doi: 10.1038/s41575-020-00372-7.

9. Lafoz E., Ruart M., Anton A., et al. The Endothelium as a Driver of Liver Fibrosis and Regeneration. Cells. 2020;9(4):929. doi: 10.3390/cells9040929.

10. Lefere S., Devisscher L., Geerts A. Angiogenesis in the progression of non-alcoholic fatty liver disease. Acta Gastroenterol. Belg. 2020;83(2):301-307.

11. Li H. Angiogenesis in the progression from liver fibrosis to cirrhosis and hepatocelluar carcinoma. Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021;15(3):217-233. doi: 10.1080/17474124.2021.1842732.

12. Muthiah M.D., Huang D.Q., Zhou L., Jumat N.H. et al. A murine model demonstrating reversal of structural and functional correlates of cirrhosis with progenitor cell transplantation. Sci. Rep. 2019;9. 15446. doi: 10.1038/s41598-019-51189-7.

13. Parola M., Pinzani M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues. Mol. Aspects. Med. 2019;65:37-55. doi: 10.1016/j.mam.2018.09.002.

14. Roehlen N., Crouchet E., Baumert T.F. Liver fibrosis: Mechanistic concepts and therapeutic perspectives. Cells. 2020;9:875. doi: 10.3390/cells9040875.

15. Shi H., Dong L., Bai Y., et al. Chlorogenic acid against carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats. European Journal of Pharmacology. 2009;623:119-24. doi:10.1016/j.ejphar.2009.09.026.

16. Srivastava A., Shukla V., Tiwari D., et al. Targeted therapy of chronic liver diseases with the inhibitors of angiogenesis Biomed Pharmacother. 2018;105:256-266. doi: 10.1016/j.biopha.2018.05.102.

17. Tripathi D.M., Hassan M., Siddiqui H., et al. Cirrhotic endothelial progenitor cells enhance liver angiogenesis and fibrosis and aggravate portal hypertension in bile duct-ligated cirrhotic rats. Frontiers in Physiology. 2020;11. doi: 10.3389/fphys.2020.00617.

18. Zadorozhna M., Di Gioia S., Conese M., Mangieri D. Neovascularization is a key feature of liver fibrosis progression: Anti-angiogenesis as an innovative way of liver fibrosis treatment. Molecular Biology Reports. 2020;47:2279-88. doi: 10.1007/s11033-020-05290-0.

19. Zhai M., Long J., Liu S., et al. The burden of liver cirrhosis and underlying etiologies: Results from the global burden of disease study 2017. Aging. 2021;13:279–300. doi:10.18632/aging.104127.